公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固两人的联盟。随后，他在公元前37年与屋大维的关系再次恶化，离开前往帕提亚战役。在此期间，他将妻子奥克塔维亚送回罗马，并秘密会见埃及艳后克里奥帕特拉七世，最终与她结婚，这违背了罗马传统。
安东尼和克里奥帕特拉七世之间的联姻，不仅是出于情感，也有着明确的政治目标。安东尼希望通过这种联姻获得埃及的财政支持，以便在西方省份对抗屋大维。而克里奥帕特拉七世则利用这段关系来保护她的托勒密王国免受威胁，并扩展其自己的影响力。她甚至使用诱惑的手段来吸引安东尼。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼割让了一些地区给她，包括多利斯、腓立比沿岸，以及塞浦路斯岛和纳巴底王国。这些地区成为他们夫妇之间的一种象征性的“礼物”。当安东尼成功地结束了对帕提亚的战争时，他在埃及举行了凯旋式，与 克里奧帕特拉一起坐在黄金制成的宝座上，被尊称为“女王之女”、“王者之母”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“女王之子”、“王者之子”。
然而，这段不伦理且被视为背叛罗马传统的人际关系最终导致了两人悲剧性的结局。当时期结束时，他们的地位变得岌岌可危。在公元前32年，当事态进一步恶化时，安东尼最终选择放弃他的妻子奥克塔维亚，而屋大維則為自己所受侮辱報復，並最終使得這段關係走向毁滅。此事件也促使他遭到 罗马民众强烈谴责，最终导致他的权力衰落。这场纷争也是他最终失败的一个重要因素之一。