公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼再次前往东方准备对抗帕提亚王国。在这期间，他将妻子奥克塔비아留在罗马，而自己则回到埃及，与当时统治埃及托勒密王国的女王克利奥帕特拉七世会面，并违背了传统，将她作为自己的妻子。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分开并非仅仅因为情感，而是有着明确目标。安东尼希望通过征服帕提亚来稳定西方省份，同时与屋大维争夺权力。而克利奥帕特拉七世正处于社会危机之中，她试图利用各种手段包括诱惑安东尼，以保护她的王国并扩展其势力。她为了赢得克利奥帕特拉的心，就送给她一些地区，如道里亚、腓立比沿岸的一些城镇、塞浦路斯岛和纳巴底王国等。
为了庆祝安东尼对亚洲地区的胜利，他们共同举办了一场盛大的仪式，在那里，两人坐在一把金色的皇座上，克利奥帕特拉被称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世被称为“男孩之王”。然而，这个举动在罗马引起了强烈反弹，因为人们认为他将罗马赠予给了埃及及其后代，并计划迁都亚历山大以建立一个新帝国。这导致了对他们双方的人身攻击，并最终导致了他们之间关系破裂。
到公元前32年，两人关系彻底破裂。尽管如此，当时已知的是，没有任何人知道他们最后一次见面发生的情况，也没有关于他们是否曾经真的相爱过的声音。在历史记载中，只能看到两位伟大的政治家如何在权力的斗争中互相利用，最终却无法逃脱宿命般地走向毁灭。