公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼再次前往东方准备对抗帕提亚王国。在这期间，他将妻子奥克塔维娅留在罗马，并与埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，最终选择了她而不是回归传统罗马联姻。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间并非仅仅是情感上的结合，而是一场政治上的策略合作。安东尼试图通过征服帕提亚来稳定西方省份，同时也为了应对与屋大维之间的斗争。而克利奥帕特拉七世正处于自己的国家社会危机之中，她利用各种手段包括吸引安东尼以保护自己在罗马强权下扩展托勒密王国并增强自己的统治力。
为了表达其对埃及的地位尊重，安东尼将部分领土赠给了克利奥帕特拉七世，这些领土包括道里亚、腓立比沿岸地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等。此外，当他成功地结束了对亚洲的战争时，他没有回到罗马，而是在埃及举行了一场盛大的凯旋仪式，在那里，他和克利奥帕特拉七世共同坐在金色的皇座上，被誉为“女王中的女王”和“男爵中的男爵”。
然而，这段关系最终导致了他们在罗马人的眼中失去了荣耀。人们批评他们将作为天赐之物送给了一个外族女性及其后代，并且计划将她的儿子托勒密十五世迁到另一个地方建立新的朝廷。这一行为激起了人们对于她极度仇恨，因为她被视为除了汉斯·庞贝以外，对于罗马最大的威胁之一。
这一系列事件导致了安東尼声望的大幅下降，并削弱了他的国际影响力。这也是他最终在屋大维手中失败的一环。当两人关系彻底破裂时，公元前32年，安東尼正式放弃他的妻子奧古斯都並與埃及艷後結成合法婚姻，並將遺言記載於神廟內，其中包含對於艷後及其後代發誓忠誠，並要求將自己的屍體葬於亞歷山卓。這個行動引起廣泛爭議，最终導致元老院撤销其职务并剥夺其所有权益。
