公元前40年，安东尼返回罗马，此时他与奥古斯都的关系有所缓和，他甚至娶了奥古斯都的妹妹奥克塔维亚为妻，以巩固双方的联盟。然而，随着时间的推移，安东尼与奥古斯都之间的矛盾加深，他在公元前37年再次回到西部，与帕提亚进行战争，并以此为由，将奥克塔维亚送回罗马。在抵达安条克后，安东尼邀请埃及女王克利奧帕特拉七世会面，同时违背了传统，将她作为妻子纳入宫廷。
尽管如此，这段分离并不仅仅是因为情欲，而是出于明确目标。安东尼试图不受罗马西部省份干扰，在远征帕提亚同时与奥古斯都争夺权力。而在那时期危机重重、社会动荡的托勒密王国中，克利奧帕特拉七世展现出了她的智谋和手腕，她利用各种方式来吸引安东尼，比如通过诱惑，以便在罗马强大的压力下保护并扩大托勒密王国，同时增强自己的统治力量。
为了满足克利奧帕特拉七世的心愿，即使得她的丈夫对她更加忠诚，安东尼将多个地区赠予她，这包括道里雅、中部天区、腓立比沿岸部分地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国的一些区域。随着近战之胜，公元前34年，当军队凯旋于埃及首都亚历山大港时，他们共同登上了由黄金制成的大理石宝座上。这里，克利奧帕特拉七世被尊称为“诸侯之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称作“诸侯之君”。然而，由于他将一些原本属于罗马人的土地赠给了埃及，以及建立新的首都计划，这一举措激起了人们对他的批评，他们认为他背叛了罗马，并且导致了其最终失败。
这一系列事件进一步削弱了安东尼的地位，使其国际影响力减弱，最终导致他失去了控制局面的能力。这也成为他最终在与屋大维（即后来的皇帝奥古斯丁）斗争中的一个致命因素。当他们之间的冲突达到顶峰时，在公元前32年，被迫放弃他的妻子——屋大维姐姐——并公开宣布放弃一切追求。他发布遗言，其中包含对埃及女王及其后代的一系列遗产安排，并要求把自己的遗体埋葬在亚历山大港。在这之后，一场巨大的政治风暴席卷整个国家，对抗这些安排的人们愤怒地谴责这一行为，最终导致他们取消了一切关于这个问题上的协议，从而彻底结束了两人的关系。此外，还有其他措施，如褫夺所有权益，也加剧了一种普遍的情绪，即一种侵犯民众财产权力的感觉，从而进一步损害了两人间复杂纷争的情况。