公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他回到埃及，与克里奥帕特拉七世结婚。这一举动背离了罗马传统，并非仅仅出于情感，而是有明确目标。安东尼希望通过对埃及的财政支持来稳定西方省份，同时与屋大维进行斗争。而克里奥帕特拉七世正值埃及社会危机之时，她利用各种手段，包括诱惑安东尼，以图在强大的罗马权力下保护并扩展托勒密王国，以及增强自己的统治势力。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼将多个地区赠予她，这些地区包括利比亚中部、腓立斯基沿岸、塞浦路斯岛以及纳巴提王国等。随着对帕提亚战争的胜利，公元前34年，安东尼在埃及举行凯旋式，与克里奥帕特拉七世共同登上黄金制成的王座。她被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“男爵之王”。然而，在西方，对于他向克里奥帕特拉七世家族提供土地并建立新都城的事实引起了强烈反弹，被视为背叛罗马，并激发了对他们末日的情绪。
最终，在公元前32年，当双方关系恶化至极点时，即使面临广泛反对和谴责，也无法阻止两人的分手。尽管如此，他们仍然保持了一种复杂的情感联系，最终导致了悲剧性的结局。在他的遗言中，无论是公开还是私下，都没有留下关于他与奥克塔维亚或其他女性之间关系的问题，只是在其死后，将自己遗体埋葬在亚历山大的遗嘱中表达了对克里奧普ト拉及其后代的一种特殊关怀，这也引起了更多争议和愤慨，最终导致两人之间最后一次冲突爆发。此外，他还因为这场事件而失去了所有政治地位，从此彻底退出政治舞台。
