在这段历史的转折点上，盖萨里·尤利乌斯·凯撒逃离了庞培的追击，来到了埃及，克罗迪斯四世的脚下贝尔尼科斯将庞培杀害，并将他的头颅送给了盖萨里·尤利乌斯·凯撒，以此博取他的欢心。然而，这一举动并没有赢得他对克丽奥帕特拉七世的好感。而克丽奥帕特拉七世也利用这一时机试图以凯撒为傀儡，她命令自己的侍女变装成一个商人，将自己包裹在一床厚重毯子中，然后伪装成商人的样子去拜访凯撒。当时，克丽奥帕特拉七世正值妙龄之年，她那迷人的外貌和聪明才智让她迅速地迷住了凯撒。凯撒被她的美貌和机智所吸引，便命令执行她女亲遗愿，让克丽奥帕特拉七世与他共同统治朝廷。
随后，波希努斯发起兵变，但在亚历山大港战役中失败，最终被处决，而逃亡中的克罗迪斯四世也命丧鬼域。在这个过程中，即使是恺撒，也未能成功地把埃及纳入罗马帝国版图。之后，尽管恺撒死后重新恢复了克丽奥帕特拉七世的王位，但她最终还是失去了与他共度余生的机会。她生下了一名女儿，即菲洛巴托·菲洛朱托娅，是“小盖萨里”之称，同时恺撒还恢复了她的王位。
公元前45年，当时她与弟弟托勒密十四世一起前往罗马受封，他们受到盛宠，在提伯河对岸的一座恺撒宅邸内居住。在那里，他为纪念自己尤利乌斯家族祖先建造了一座维纳神庙，并将黄金制成的小型雕像放在女神旁边。这一切似乎预示着她即将成为罗马世界上的第一夫人。但就在公元前44年3月15日，那天发生悲剧——恺撒遭刺身亡。面对这一突如其来的打击，她梦想破碎，不得不离开罗马。
返回埃及后，为了巩固权力，她毒死了弟弟托勒密十四世，并扶持她的与恺撒所生的儿子作为继承人，即托勒密十五世。这次政变使得他获得“阿蒙神之子”的称号。此刻，在罗马，一系列权力斗争开始展开：屋大维和安东尼分别掌握西部和东部地区，而安东尼则企图通过攻占塔伊苏姆城从埃及获取军费用于战争准备。不过，这场政治斗争最终以安东尼自杀告终，他尝试联系的是已经成为孤独统治者的克丽奥帕特拉七世。