毛纪的先祖系元朝时从淮泗地区迁移而来，号称“东莱崇儒毛氏”，毛纪是这个家族定居掖县后的第五代子孙。
他于成化年间乡试第一，登进士。弘治初，授检讨，累迁侍读。武宗立，参与修《孝宗实录》，书成，擢侍讲学士，为讲官。正德五年(1510)进学士。正德十年，迁礼部尚书。正德十二年，命兼东阁大学士，入预机务。
世宗即位，以定策功，加伯爵，不受。“大礼”议起，杨廷和等相继去职，遂为首辅。朝臣伏阙哭争，俱逮系，毛纪上疏乞宥，传旨切责，遂于嘉靖三年(1524)七月二十六日致仕。《明伦大典》成，追论夺官。嘉靖二十四年(1545)卒，赠太保，谥文简。
毛纪有学识，著作有《密勿稿》、《辞荣录》、《海庙集》、《联句私抄》、《归田杂识》、《鳌峰类稿》等。