韩休年轻时精通词学,后考中制举,累迁至桃林县丞。

景云元年(710年),李隆基被立为皇太子。当时,韩休被举为贤良,并到东宫回答有关国政的策问,与校书郎赵冬曦被定为乙等,擢升为左补阙。

先天元年(712年),李隆基继位,是为唐玄宗。此后十余年,韩休也由左补阙累获升迁,历任吏部主爵员外郎、中书舍人、礼部侍郎,兼知制诰。

开元十二年(724年),山东地区发生旱灾,唐玄宗遂命韩休与黄门侍郎王丘、中书侍郎崔沔等五名中枢官员补任州刺史。其中,韩休出任虢州刺史。后来,韩休因母亲去世,离职归乡,并要求依礼制守孝,得到唐玄宗的批准。丧满后,韩休出任工部侍郎,兼知制诰,又改任尚书右丞。

开元二十一年(733年),侍中裴光庭病逝。唐玄宗让中书令萧嵩推举朝臣,以接任侍中,萧嵩便推举韩休。韩休因此被任命为黄门侍郎、同中书门下平章事,成为宰相,又加银青光禄大夫。

同年十月,韩休又与萧嵩在唐玄宗面前争论,并当面指责萧嵩。萧嵩为此请求退休。唐玄宗很不高兴,将二人一同罢相,改任萧嵩为尚书左丞相。韩休则改任工部尚书。

开元二十四年(736年),韩休加授太子少师,封爵宜阳县子。

开元二十八年五月十日(740年6月8日),韩休病逝,终年六十八岁,追赠扬州大都督,赐谥文忠。

宝应元年(762年),唐肃宗又追赠韩休为太子太师。