同时隋朝还和欧洲许多国家进行商业交往，在打通丝绸之路后，大大刺激了中原和西域的交流，中原的商品还远销欧洲，罗马、波斯等许多西亚、欧洲国家的商人居住在大兴城，很多欧洲国家的使节前往大兴城朝拜。
隋文帝时，曾要求西域各国前来朝贡，但西域各国迫于西突厥的势力，只是带了鹦鹉之类的东西前来，“上闻尔大怒”，但没有出兵。
大业二年，隋炀帝派遣裴矩前往甘肃主管与西域的贸易。在此期间，裴矩编写了《西域图记》，详细记述了西域的风土人情。在双方的不断贸易交流中，西域主要国家向隋朝说明表示愿意归顺，只是受制于突厥和吐谷浑的压力。所以，隋朝要重点解决突厥等实力了。
大业二年，隋炀帝派遣使者前往西突厥要是去归顺。当时西突厥的出罗可汗的母亲已经归顺隋朝，而出罗可汗是个孝子，经使者忽悠，出罗可汗同意不与隋朝为敌，归顺隋朝。
大业四年，隋炀帝派兵联合铁勒出征吐谷浑，吐谷浑可汗向隋朝乞降，后又改变主意向西逃去，大业六年，隋炀帝亲征吐谷浑，彻底将吐谷浑感触青海，青海完全落入隋朝的管辖范围。
大业四年，隋炀帝派遣薛世雄和裴矩征讨西域伊吾国，并在伊吾国内修筑伊吾城，后有设置伊吾郡和柔远镇，西域开始归于隋朝的版图。
隋炀帝委派裴矩出使西域，考察西域各国的风土人情。裴矩在走访西域各国后，写下了三篇《西域图记》呈给隋炀帝。隋炀帝大喜，每天都拉着他询问西域的情况，裴矩便建议他吞并土谷浑。隋炀帝命他全权处理此事，并派他出使张掖，经略西域。
裴矩到了张掖后，立即游说铁勒部攻打土谷浑，并许给他们好处。铁勒受利益驱使，大败土谷浑。土谷浑可汗顶不住压力，向隋炀帝投降，于是隋炀帝派人受降。但土谷浑可汗后来又怕隋军不讲信用，不敢投降，于是带着族规模南迁。之后土谷浑原先的领土悉数被隋朝占领。
后来裴矩总领北蕃军事，对突厥进行了分化。他先是让隋炀帝将宗室之女嫁给厥始毕可汗的弟弟叱吉设，然后又封叱吉设为南面可汗。叱吉设虽然没有接受，但始毕可汗却与他心生嫌隙。
裴矩接着对隋炀帝说：“突厥人天性单纯，容易离间，但是西胡人却比较狡猾。尤其是有个叫史蜀胡悉的人，总在背后出谋划策。要分化突厥，必须先杀掉此人。”得到隋炀帝的允许后，裴矩派人将史蜀胡悉引诱到马邑杀了他，而突厥也被他成功的分化。第二年，西突厥射匮可汗派侄子与西域诸国的使者一同去隋朝朝见隋炀帝。
为了获得最高统治者对于自己工作的支持，他特别强调“胡中多珍宝”，利用隋炀帝对于域外奢侈品的渴求，加快向西开拓的步伐，否则这些奇珍异宝便会被吐谷浑霸占。他还利用自己长期与域外商人打交道的机会，从来往的各国商人口中套出了西域山川险要，风土人情，绘制了三卷本的《西域图记》。这本涵盖44个相关国家的图书，被进献给隋炀帝，这也成为了隋代经略西域的指南。
可惜裴矩的良苦用心并没有被短命的隋王朝充分利用，反倒是后来的唐朝统治者，一方面痛骂着隋炀帝的好大喜功，一方面却继续着裴矩经略西域的策略。而他的《西域图记》，由于标注了西域地区的交通流线，自然成为唐王朝向西开放的指南，以及隋唐乃至后世商旅、使团西行攻略。