公元前40年夏，安东尼返回罗马，此时他与屋大维之间的关系有所缓和，他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固同盟。到公元前37年，安东尼与屋大维的关系紧张，他回到西方筹备对帕提亚的征服，以艰苦条件将奥克塔维亚遣回罗马。他在抵达安条克后，与埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，并违背传统习俗与她结婚。
安东尼与克利奥帕特拉七世的分离不仅是出于情欲，更有着明确目标。安东尼希望在罗马西部稳定局势，同时筹备对帕提亚战争，而需要埃及财政上的支持。同时，克利奥帕特拉七世正处于深刻社会危机之中，她通过各种手段包括用金钱诱惑安东尼，试图利用罗马强权保护并扩展托勒密王国，加强自己的统治。
为了满足克利奧巴特拉·第七世的心愿，安東尼把道里亞、腓立比沿岸一些城镇、塞浦路斯岛和纳巴底王国等地区赠给了她。此外，当他成功征服帕提亚后，没有如期返回罗马，而是在埃及亚历山大的宫廷举行凯旋式，与她一起坐在黄金制成的宝座上，尊称其为“女王”，她的儿子托勒密十五世则被称为“少年之王”。
然而，这些行为在罗马遭到了非议，他们批评安東尼将国家遗产赠予了埃及及其后代，并计划迁都至另一个新城市。这使得人们对于 克利奧巴特拉·第七世恨之入骨，将她视作除了汉恩拔以外，对罗马最大的威胁之一。这也削弱了 安東尼 的威望，最终导致国际孤立。在公元前32年，当他的盾牌关系彻底破裂时，他正式放弃了妻子 奥古斯塔，并向 克莉歐佩卓 七世宣告离婚。随后的事件最终导致他们两人悲剧性的结束。
当 安東尼 的遗言被揭示出来，其中记载了他对 克莉歐佩卓 七世及其继承人的馈赠，以及请求将自己埋葬在 亚历山大 时，全羅馬陷入一片哗然，不断地讨论和激愤。而根据这些内容，元老院以及全民大会（Tribus）以侵犯国家产业为由，对付抗拒并剥夺 安東尼 在朝中的职位和所有权力。
