公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼离开罗马，并在公元前37年筹备对帕提亚的远征。为了筹集资金，他将妻子奥克塔비아送回罗马。当他到达安条克时，他邀请了埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，并违反了传统，将她作为妻子迎娶。这场分手并非仅仅因为情感，而是出于策略。安东尼希望通过与埃及结盟来稳定西方省份，同时与屋大维斗争。而在危机四伏的托勒密王国，克利奥帕特拉七世运用各种手段以保护她的国家免受强权侵扰，并扩展其统治范围。她甚至收到了安东尼为她提供的一些领土作为礼物。
为了表彰她的贡献，安东尼将一些地区赠给了她，这包括道里亚、腓力基沿岸以及塞浦路斯岛和纳巴底王国。在他的远征中取得胜利之后，没有人知道他是在哪里宣布班师，因为这发生在埃及而不是罗马。在一场盛大的仪式上，他们一起坐在金色的王座上，克利奥帕特拉被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“诸王之王”。然而，这种行为激起了罗马人的不满，他们批评他将国家财富赠予一个外国君主。此外，还有人认为这是背叛汉诺拔（另一位重要人物）之举，对抗罗马最大的威胁之一。这导致了对他的声望扫地，一损千言，也是导致他最终失败的一个因素。
最后，在公元前32年，当他们之间关系恶化时，安东尼正式放弃了妻子的身份并向克利奧帕崔求婚，而屋大維則承諾為其姊報復。他没有遵循古老传统，在神庙中安排遗言，但这却引发了一系列争议，其中包括关于他遗嘱中对 克里奧普崔及其後代的一些土地赠予，以及要求将自己的尸体埋葬在亚历山大的命令。随着这些消息公开，一片哗然，最终导致元老院和人民大会（特里布斯会议）投票支持剥夺他的所有权益并处罚 克里奧普崔。
