公元前40年夏，安东尼重返罗马，此时他与屋大维之间的矛盾有所缓和，他与屋大维的姐姐奥古斯塔结为夫妻，以巩固双方的联盟。到公元前37年，安东尼与屋大维的关系再次紧张，安东尼返回东方筹备对帕提亚的战争。他以军事行动为由，将奥古斯塔留在罗马，而自己前往埃及，与当地女王克娄巴特拉七世会面，并违背了罗马传统，与她结婚。
安东尼与克娄巴特拉七世之间的分离并不仅仅是情感上的选择，它们都有着明确的目标。安东尼希望通过这段婚姻获得埃及的大量财政支持，以便于他的帕提亚战役，并在同屋大维间进行斗争。而克娄巴特拉七世正处于托勒密王国社会危机之中，她利用各种手段包括诱惑来保护并扩展她的王国。
为了赢得克娄巴特拉七世的心，安东尼将部分地区如道利亚、腓立比以及塞浦路斯岛等奉送给她。随着安东尼对帕提亚战争取得胜利，他回到埃及，在那里举行凯旋式。在凯旋式上，他们一起坐在黄金制成的宝座上，克娄巴特拉被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“男爵之君”。然而，这些行为在西方遭到了广泛批评，被视为对罗马恩德遗产的一种剥夺，最终导致了两人最终失败。
随着时间推移，公元前32年，两人之间关系变得越发紧张。尽管如此，在最后一刻，由于政治压力和个人承诺，他们没有彻底决裂。但是，当消息传出他们即将结束联姻时，这引起了人们强烈的情绪反应。在这之后，一系列事件最终导致了两人的悲剧命运，最终促成了他们悲剧性的结局。