公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固两人的同盟。到公元前37年，安东尼与屋大维的关系再次紧张，他离开罗马前往帕提亚战役，并将妻子奥克塔비아留在罗马。随后他秘密会见埃及艳后克利奥帕特拉七世，并违背了传统，将她娶为妻。这场分手并不仅仅是因为情感，而是基于策略。安东尼希望通过对埃及的支持来稳定西方省份，同时与屋大维斗争。此时，克利奥帕特拉七世正处于社会危机之中，她利用各种手段包括诱惑安东尼，以保护并扩展她的托勒密王国。
为了赢得克利奥帕特拉七世的心，安东尼赠送给她部分领土、塞浦路斯岛以及纳巴提王国等地区。随着对亚细亚的一系列胜利，没有人知道这场胜利是在罗马还是在埃及。在公元前34年的一次盛大的仪式上，他们共同坐在黄金制成的皇座上，克利奥帕特拉被称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“男王之王”。然而，这种行为激起了罗马人民的不满，他们批评安东尼将罗马赠予给了克里奧普特拉及其后代，并计划迁都亚历山大的新都。
这导致了对他的强烈仇恨，因为人们认为她除了汉诺拔外，对罗马造成最大威胁的是这个女王。这使得安东尼在国际上的影响力受损，最终导致他失去了控制局势能力。在最后一年的战斗中，他丧失了一切，在公元前32年，与屋大维之间的矛盾达到顶峰。当安东尼听从了 克里奧普特ラ 的建议正式放弃他的妻子 奥卡蒂維亞 时，屋大维也发誓要报复。他没有遵循古老传统，将遗体运回神庙，而是根据遗言将其埋葬在亚历山大城中。但遗言一出，便引起巨大的争议，最终导致元老院和民众大会剥夺了 安東妮 的官职并结束所有权力。
