在北方边疆，新朝与匈奴的关系经历了三十余年的和平共处，但随着王莽的统治政策不断加剧，其对匈奴的态度也日益紧张。王莽试图通过分化匈奴势力，将其15部分散并强立多位单于，以削弱其力量。但是，这一策略却适得其反，导致乌珠留单于的叛变，并引发了一系列连年不决的战争。
为了讨伐匈奴，王莽不仅命令高句丽和乌桓出兵，还强令西域地区投降，其中卢芳甚至被封为汉帝。呼都而尸道皋若鞮单于乘机扶持九原卢芳和渔阳彭宠，对东汉构成严重威胁。
早在元始二年，王莽就以命令之名让王昭君之女入侍匈奴，为此事先前自愿入侍者大为惊愕。接着，他又要求匈奴单于改名，并更换原本宣帝所赐给匙国的一套印玺。此举激怒了 匹诺斯人，他们要求换回原来的印玺，但最终遭到拒绝。
建国三年时，王莽亲自携带大量财物前往云中塞，以金钱笼络 匹诺斯贵族响应他的推恩令，但效果甚微，只能封两个人的儿子为孝、顺两位单于。而这次行动彻底激怒了 匹诺斯人，他们宣布对新朝开战。
随后，雁门、朔方太守被杀，王莽正式实施十道并进计划，大规模征发部队驱赶 匹诺斯人至西伯利亚。这一庞大的战争计划耗费巨资，从根本上压榨内地农民，使得军队尚未出征便已造成民生的困扰。
然而，当栾提知去世后，由他女婿栾提须卜当临时执政，他立栾提咸为新任单于，并遣使讲和表示诚意。这一举措一度缓解了紧张局势，但由于新朝继续采取敌对政策，最终再次引发边境冲突直至新朝灭亡。