公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼再次前往东方准备对抗帕提亚王国。在这期间，他将妻子奥克塔비아留在罗马，并秘密会见埃及艳后克利奥帕特拉七世，并违背传统习俗与她结婚。这场分手并非单纯由情感驱动，而是有明确目标。安东尼计划通过此举来稳定西方省份，同时争取埃及的财政支持。
当时，埃及正处于社会危机之中，而克利奥帕特拉七世则利用各种手段以保护和扩展她的王国。她还成功地诱使安东尼归顺自己。在回报她的忠诚之下，安东尼赠予了她多个领土包括道里亚、腓力基、塞浦路斯岛以及纳巴底王国。此战结束后，尽管他取得了胜利，但却是在埃及而非罗马获得荣耀。
公元前34年，当安东尼回到亚历山大港时，他按照埃及礼节举行凯旋式，与克利奥帕特拉七世共同坐在金色宝座上，她被尊称为“女王”，其子托勒密十五世则被称为“王”。然而，这种行为激起了罗马人的强烈反弹，他们指责他将罗马赠送给了克利奥帕特拉及其后代，并计划迁都到另一个新城市。这种行为进一步损害了他的声誉，使他在国际上失去了影响力，那也是导致他最终失败于与屋大维斗争的一部分因素。
最后，在公元前32年，由于受到来自 克里奧普阿崔七世 的压力， 安東尼 最终放弃了他的妻子 奥古斯塔（屋大维未来的名字），而屋大维也宣布对此表示愤怒。他没有遵循传统，将遗言中的愿望发表给民众，而是选择私下处理事务。当他的遗言公开之后，其中提到对克里奧普阿崔及其继承人进行遗产分配，以及要求将自己的尸体埋葬在亚历山大的消息引起了一片哗然，最终导致元老院和人民大会（Tribuni Plebis）因为侵犯国家资产而不满，对待他们采取行动，将其从所有职位上免职。