公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他回到西方准备对帕提亚进行征战，并将奥克塔비아送回罗马。安东尼在抵达安条克后，即约见埃及艳后克利奥帕特拉七世，并违背了传统，将她娶为妻。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分离并非仅仅因为情感，而是有着明确目标。安东尼希望通过对帕提亚的征战来稳定罗马西部省份，同时他也需要埃及的财政支持。而在危机四伏的托勒密王国，克利奥帕特拉七世运用各种手段，如提供诱惑以获得安东尼支持，以此保护自己的王国并扩展其统治势力。
为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，安东尼将地中海地区的一些领土、塞浦路斯岛以及纳巴底王国赠给了她。在公元前34年，尽管军事行动取得成功，但这次胜利并未在罗马赢得赞誉，而是在埃及被庆祝。两人共同登上了黄金 Thrones上，被尊称为“女王之女”和“男爵之王”。然而，这场举措遭到了罗马人的强烈批评，他们指责安東尼把属于罗马国家的地产赠予了她的家人，并计划迁都亚历山大的新都。这引起了人们对于她极度仇恨，因为他们认为除了汉姆布尔外，她是对抗罗马最严重威胁的人物。这不仅削弱了他的国际影响力，也成为他失去战争中的优势之一。
到公元32年，为应答于她的请求，正式放弃妻子奥古斯塔而跟随著名艳后建书抛弃其妻。在那一刻，无论如何都无法挽回双方关系已经破裂的事实。当时，不少人质疑这种行为是否符合传统文化标准，以及它是否能得到神庙遗嘱中关于与死者的安排。这一事件激发了一系列争议，最终导致元老院和人民大会（Tribus）判决，对于这场媾和提出反对，并剥夺了他的官职及其其他权力。此事件直接导致他的政治生涯走向结束。