公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固两人的联盟。到公元前37年，两人关系恶化，安东尼前往东方准备对抗帕提亚王国，他以各种理由将奥克塔维亚留在罗马，而自己则与埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，并违背传统习俗秘密结婚。
这段分离并非仅仅由情感驱动，而是基于策略。安东尼希望在西部省份稳定局势，同时筹备对抗帕提亚的战争，这需要埃及的财政支持。而克利奥帕特拉七世正处于危机之中，她利用各种手段包括金钱诱惑来争取安东尼的支持，以保护她的托勒密王国并扩展自己的权力。
为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，安东尼把一些地区作为嫁妆赠给她。此时他正在巴比伦取得胜利。公元前34年，安东尼在亚洲战役中获胜，但并未回到罗马，而是在埃及举行凯旋式，与克利奥帕特拉七世共同登上黄金宝座。她被尊称为“女王”，而她的儿子托勒密十五世被称为“王”。然而，这一行为遭到了罗马人强烈批评，他们认为这是向外交敌人提供天赐恩惠，并激发了他们对他的不满和最终失败。
这一系列事件导致了国际上的孤立，使得安东尼失去了国际地位，最终使他在与屋大维斗争中落败。在公元前32年，当事双方关系进一步紧张时，安东尼正式放弃了他的妻子奥ク塔维娅，并发布遗言，其中提到他将自己的尸体葬送至埃及。这一行动再次引起了广泛的议论，最终导致元老院撤销其职务并剥夺其所有权力。