公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼离开罗马，并在公元前37年筹备对帕提亚的远征。为了筹集资金，他将妻子奥克塔비아送回罗马，而自己则前往埃及会见克里奥帕特拉七世，并违背传统习俗与她结婚。
安东尼和克里奥帕特拉七世之间的情感并非单纯基于爱情，而是出于共同目标。安东尼试图稳定罗马西部省份，同时为未来的对帕提亚战争筹集资金。而在危机四伏的托勒密王国内，克里奥帕特拉七世运用各种手段以保护她的国家免受强权侵扰，并扩大自己的统治范围。她通过使用诱惑来吸引安东尼，为的是在罗马强大的背景下保护她的王国。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼赠予她多个地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国。这次胜利后，没有人知道他是否是在罗马还是埃及庆祝，因为他们共同举行了一场盛大的宴会。在那里，他们坐在黄金制成的皇座上，克里奥帕特拉被尊称为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世被称为“诸王之王”。然而，这段关系最终激起了人们强烈的情绪，最终导致了两人悲剧性的末路。
他们被指责将罗马赠予给了克里奧普阿塔7世紀及其後代，並且计划將亞歷山卓遷移到另一個新都興建。在羅馬，一些人對於這位女王抱持刻骨仇恨，因為他們認為除了漢軍外，她對羅馬構成了最大威脅。這種反感削弱了安東尼的地位，使得他失去了國際上的支持力度，這也成為他與屋大維決裂的一個原因之一。
到了公元32年，由于受到凯撒娶妻之言影响，以及屋大維发誓报复其姐所受伤害，他正式放弃了他的妻子奧古斯塔·尤莉婭（即奧古斯都）。这个决定再次激怒了民众，对於这一行为感到愤慨。而當他的遗言宣布要将自己遺體葬放在亚历山卓時，這一決定彻底动摇了整个社会，不仅遭到议会和人民的大力抨击，而且还导致他的所有政治职务被撤销。此後，他就一直處於政治孤立狀態直至去世。
