公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固两人的联盟。随后，他与屋大维的关系再次紧张，安东尼在公元前37年离开西方，准备对帕提亚进行远征。在此期间，他将奥克塔维亚留在罗马，而自己则前往埃及会见克利オ帕特拉七世，并违背传统，将她作为妻子纳入自己的生活中。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分开并非仅仅是情感上的，而是一种策略性的行动。安东尼希望通过这段婚姻获得埃及的支持，以便在西方地区对抗屋大维。而当时的埃及正处于社会危机之中，需要利用外力来保护自身和扩展其统治范围。为了赢得克利奥帕特拉七世的心，安东尼将多个地区赠送给她，这包括道里斯、腓立比沿岸、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等地。这些地区不仅增强了她的政治影响力，也帮助她解决了国内的问题。
然而，当安东尼成功结束对帕提亚战争后，在公元前34年他选择回到埃及，即使是在那里举行凯旋式庆祝仪式。他与克利奥帕特拉七世共同登上了黄金制成的王座，她被尊称为“诸王之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“诸王之王”。这样的行为激起了罗马人对他的批评，他们指责他将罗马赠予给了一位外国女君及其继承者，并计划迁都至亚历山大的新首都。这一举动进一步加剧了人们对于她的仇恨，使得他们视她为除了汉军拔出的最大威胁之一。
这一系列事件最终导致了两人间关系恶化，最终在公元前32年，他们正式宣布离婚。不过，由于这种做法遭到了广泛谴责，因此他们不得不面临着来自元老院和人民大会（提布苏会议）的审判，最终导致他们失去了权力和影响力。此刻，一场关于是否侵犯罗马民众财产的大辩论正在上演，对于这个问题，双方各执一词，不断争辩下去。而这也标志着最后一次试图修复两人关系失败之后的一段历史篇章已经画上了句号。