兄凭妹贵邓骘字昭伯，他的祖父是云台二十八将之首的太傅高密侯邓禹。邓骘因为出身于名门，所以在少年时即被大将军窦宪征辟。
公元96年（永元八年），其妹邓绥入宫为贵人，邓骘兄弟都被任命为郎中。
公元102年（永元十四年），邓绥被汉和帝立为皇后，邓骘经三次迁升后任虎贲中郎将。册立安帝公元106年（延平元年）四月，汉殇帝拜邓骘为车骑将军、仪同三司。仪同三司的名号，就是从邓骘开始的。
同年八月，汉殇帝驾崩，邓绥与邓骘等定计策立汉安帝。自从和帝驾崩后，邓骘兄弟常常居住在宫中。邓骘为人谦逊，不想一直在宫内，屡次请求回回府，一年多后，邓绥才同意。
公元107年（永初元年），邓骘被封为上蔡侯，食邑一万户。又因为迎立安帝的功劳，增加食邑三千户。邓骘辞让不接受，又逃避册封的使者，辗转来到宫前，上疏陈述自己的意思，坚决辞让。邓绥不听从，在邓骘频繁上疏后，才允许他的推辞。宠耀无比同年夏天，凉州的羌人叛乱并扫荡劫掠凉州，朝廷为此感到担忧，邓绥下诏命邓骘率左右羽林军、北军五校的部队及各郡军队共五万人讨伐，安帝和邓绥亲自在平乐观饯送。
公元108年（永初二年）正月，邓骘率军向西屯驻在汉阳郡，当时各郡军队还没有到达，钟羌部落数千人便在冀县以西击败邓骘军，斩杀了一千多人。同年冬天，邓骘派征西校尉任尚、车骑将军从事中郎司马钧率领各郡郡兵，在平襄同滇零率领的数万羌军交战。二败，八千多人战死。羌军声势大振，实力强盛，朝廷无法控制。湟中地区各县的谷价，每石达一万钱，死亡的百姓无法统计，粮食运输十分艰难。
十一月，邓绥命邓骘回师，留下任尚驻扎汉阳郡，负责各军的调度。邓绥派使者迎接邓骘，任命他为大将军。邓骘到达洛阳以后，邓绥又派大鸿胪亲自出迎，中常侍前往效外慰劳。侯王、公主以下的群臣就在路旁等候。邓骘所得到的恩宠荣耀极为显赫，声势震动京城内外。身行力躬安帝即位后发生了多次叛乱，导致天下发生饥荒，许多百姓死亡，盗贼群起，四方的蛮夷都率军侵扰。邓骘等人崇尚节俭，罢除劳役，又推荐何熙、祋讽、羊浸、李郃、陶敦等贤士，于朝廷任职；征辟杨震、朱宠、陈禅等人，请他们任自己的幕僚，于是天下再次安定，邓骘也受到百姓的称赞。
公元110年（永初四年），谒者庞参向邓骘建议：“可以将边疆各郡因贫困而无法生存的百姓迁徙到三辅地区居住。”邓骘同意庞参的建议，打算放弃凉州，集中力量对付北方边患。于是他召集公卿进行商议，说道：“这就好比是破衣服，牺牲其中的一件去补另一件，还能得到一件整衣，不然的话，就两件全都不保了。”经郎中虞诩的建议，朝廷才放弃这一想法。
同年，邓骘的母亲新野君病重，邓骘兄弟一起上书请求回家侍养新野君。十月，新野君去世，邓骘等连续上奏再次请求辞官为其服丧，邓绥打算拒绝，经班昭劝阻才答应了他们的请求。及至服丧期满，邓太后下诏命令邓骘重新回来辅佐朝政，并再次授予以前曾欲加封的爵位。邓骘等一再叩头，坚决地辞让，邓太后这才罢休。邓氏兄弟全都被任命为奉朝请，地位在三公之下，在特进及列侯之上，每次遇到国家大事，便前往朝堂，与三公九卿一同参议。
邓氏自邓禹告诫子孙以来，邓氏外戚都遵受法度，以窦氏的失败为告诫，下令宗族要闭门静居。邓骘之子侍中邓凤，曾与尚书郎张龛写信，认为郎中马融应该在尚书台任职。而中郎将任尚曾经送邓凤马。公元118年（元初五年），任尚因断用军粮又得罪邓遵，被囚车征召至廷尉，邓凤害怕事情泄露，于是向邓骘自首。邓骘畏惧邓绥，于是割去他的妻子和邓凤的头发来谢罪，天下都称赞邓骘。蒙冤而死公元121年（建光元年）三月，邓绥去世，还未下葬，安帝便重申之前的命令，再封邓骘为上蔡侯，地位特进。
安帝少年时聪慧，后来被乳母王圣等蒙蔽，王圣又与宦官李闰等侍候在安帝身旁，常进谗言污蔑邓绥。又有一位受邓绥责罚的婢女，诬陷邓骘已故的弟弟邓悝、邓弘、邓阊与尚书邓访想要废掉安帝而另立平原王刘翼，安帝听闻后大怒，下令有关部门劾奏邓悝等大逆无道，于是将西平侯邓广德、叶侯邓广宗、西华侯邓忠、阳安侯邓珍、都乡侯邓甫德都废为庶人。邓骘也遭免职，被遣还回封国。宗族都免官归乡，没收邓骘等人的资财田宅，将邓访及其家属都流放到边郡。由于郡县承旨逼迫，邓广宗和邓忠都。安帝又徙封邓骘为罗侯。五月，邓骘与邓凤都绝食而死。邓骘的堂弟河南尹邓豹、度辽将军舞阳侯邓遵、将作大匠邓畅都，只有邓广德兄弟因是阎皇后亲属才得以留在京师。
大司农朱宠哀痛邓骘无罪而遭祸，于是上衣，抬着棺材，上书为邓骘鸣冤说：“臣认为和熹皇后（邓绥）具有圣明善良的品德，是汉朝的文母。她的兄弟忠孝，共同忧心国事，受到王室的倚重；迎立陛下以后，大功告成，而引身自退，拒受封国，辞去高位，历代的外戚，都不能与他们相比。他们应该因为善良和谦让的行为而得到保佑，但却横遭宫人片面之辞的诬陷。口舌锋利，危言耸听，扰乱了国家。罪名没有明白的证据，判案也没有经过审讯，结果竟使邓骘等人遭受这样的惨祸，一家七口，全都死于非命，尸骨分散各地，冤魂不能返回家乡，违背天意而震动人心，全国各地一片颓丧。应当准许他们的尸骨还葬祖坟，优待保护留下的孤儿，让邓家的宗祠有人祭祀，以告慰亡灵。”
朱宠知道他的言辞激切，自动前往廷尉投案。尚书陈忠又因对邓氏的私怨朱宠，安帝下诏将朱宠免官返归乡里。百姓大多都为邓骘鸣冤，安帝有所觉悟也迫于压力，才责备邓氏家族的州郡官员，准许邓骘等人的尸骨运回北邙山安葬，邓骘的堂兄弟们也都得以返回京城洛阳，公卿都前往参加葬礼，众人没有不感到悲伤的。安帝又下诏遣使者以中牢礼仪祭祀邓骘，被流放的邓氏族人都回到京师。
公元125年（永建元年），汉顺帝刘保即位后，追感邓太后的恩训，又怜悯邓骘无辜，才下诏宗正让邓骘的宗亲朝见仍然像以前一样。并任命邓骘亲属十二人都为郎中，擢升朱宠为太尉，录尚书事。