卞壸，字望之，出身官宦家庭，其祖父卞统曾任琅邪内史，其父亲卞粹兄弟六人“并登宰府”，世称“卞氏六龙”。成年时已有名誉，被司兖二州和齐王司马冏辟命，但不应命。后随父亲被杀回乡，怀帝永嘉年间出任著作郎，并承袭父亲成阳公的爵位。
此后于永嘉五年（311年）发生永嘉之乱，都城洛阳被前赵所攻破，晋怀帝被掳，卞壸于是投靠时任徐州刺史的妻兄裴盾。裴盾让他代理广陵相。
建武二年（公元318年），司马睿在建邺建立基地，召卞壸为从事中郎，深受宠信。后出任东中郎将司马绍（即后来的晋明帝）的长史。当明帝即位，他担任太子中庶子、散骑常侍、侍讲东宫等职。
太宁元年（323年），明帝升他为吏部尚书。太宁二至三年（324-325），他与庾亮共掌机要，对抗权贵维护朝廷纲纪。在一次重要会议上，他坚持礼法，不畏权势，当众指责违法行为，使得朝议一致赞成。他还多次请求辞职，但未果，最终因病去世时，其忠贞之举受到追赠荣衔和诗文赞扬。
除了政治生涯中的卓越表现外，卞壸还是一位书法家，以草书闻名。唐窦臬《述书赋》评价其草书：“如充牛刃 多士。”
历史评价者对他的忠诚与孝顺给予极高评价：“父死于君，子死于父，此忠孝之道萃于一门。”甚至有人将他比作古代社稷臣民，以其忠贞著称。而他的遗孀也因其守节而备受尊敬，一直到她的逝世，也没有接受过任何官职或封赏。这反映了当时社会对于女性节操的高度重视，以及对男性的高标准要求。