，出身官宦世家，其祖父卞统曾任琅邪内史，父亲卞粹兄弟六人并登宰府世称“卞氏六龙”。成年后即有名誉，被司兖二州和齐王司马冏辟命，但不应命。父亲被长沙王所杀，回乡居住。
怀帝永嘉年间，为著作郎，并承袭父亲爵位。后来征东将军周馥请为从事中郎，但不应命。在永嘉五年（311年）发生永嘉之乱，都城洛阳被前赵所攻破，晋怀帝被掳，于是投靠时任徐州刺史的妻兄裴盾。裴盾让代理广陵相。
建武二年（公元318年），司马睿在建邺建立基地召为从事中郎、委以官员选拔之责深受宠信。后出任东中郎将司马绍的长史，因继母死而离职服丧。当成为晋王世子的司马绍的老师。
东晋建立后，任太子中庶子、转散骑常侍、侍讲东宫。此后担任太子詹事、御史中丞等职。前后居师佐之位，以匡辅朝政颇为王公大臣敬畏。
太宁元年（323年），明帝即位升吏部尚书；太宁二年（324年），王敦起兵夺位因病交由兄长领军，加中军将军防备；叛乱平定授建兴县公，不久迁领军将军。
太宁三年（325年），明帝病重遗诏辅助太子，他与庾亮共掌机要；成帝登基，大臣皆尊他为右将军加给事中、尚书令。他严肃说：“社稷之臣！大行在殡嗣皇未立宁是人臣辞疾之时！”当时贵族子弟多以放浪形骸清淡不倦的人为旷达，而他认为这些人“悖礼伤教罪莫斯甚”。
咸和二年的改拜光禄大夫，加散骑常侍，此时庾亮建议召苏峻任大司马以收笼络效用，并借机释其兵权，但他坚持以为不可，对庾亮说苏峻现拥有重兵且离京邑较近，这样做必定激发苏峻提前叛乱危及朝廷，最终决定要实行。但知此举必定失败，更向温峤表示担心，最终苏峻起兵对抗朝廷。
咸和四年的追赠谥号“忠贞”，祀以太牢，其二子亦力战而死。当时人赞道：“父死于君，子死于父，忠孝之道萃于一门。”明成祖朱棣也赋诗称赞：“父将一死报君恩，二子临戎忍自存。慨慷相随同日尽千古忠孝表清门。”
书法成就尤善草书，如唐窦臬《述书赋》云：“望之一草聚古而老落纸筋盘分行羽抱如充牛刃多士交连杂宝。”《淳化阁法帖》卷三有其草书一帖，还有一行壁碑内容是：“崔谅史曜陈淮可补吏部郎诏书可尔此三人皆众论所称谅尤质止少华可以敦教虽大化未可仓卒风尚所劝益者多臣以为宜先用谅谨随事以闻晋侍仲卞壸书。”
历来评价高，如刁玄亮直切戴若思坚毅翟汤讚扬其忠孝守节弘讷认为他的忠节符合古今标准房玄龄则赞美他的守义精神及无畏权贵态度其他文人的评价亦极高，是一代杰出的政治家学者書法家。在历史上，他始终坚持旧礼，不畏权贵，与时代潮流保持距离，是一个典范性的历史人物。