公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他回到西方筹备对帕提亚的征服，并将奥克塔维亚遣回罗马。安东尼在抵达安条克后，与埃及艳后克利奥帕特拉七世会面，并违背传统习俗与她结婚。这一决断并非单纯由情欲驱使，而是基于明确目标。安东尼企图稳定西方省份，同时准备对抗帕提亚，而需要埃及的财政支持。而在社会危机深重之时，克利奥帕特拉七世利用各种手段——包括用金钱诱惑——试图借助罗马强权保护她的托勒密王国，并扩展自己的势力。
为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，安东尼将部分地区、塞浦路斯岛和纳巴底王国赠给她。随着他对阿拉伯半岛的一次战役取得胜利，他没有选择回到罗马，而是在埃及举行凯旋仪式。在那里，他们共同登上了一个由黄金制成的大 Throne，尊称她为“女王”，她的儿子托勒密十五世被称为“男王”。然而，这一行为在罗马引起了强烈反响，被视为背叛，因为人们认为她不仅威胁到了他们，还试图取代他们。因此，这也削弱了他的国际地位，使他无法继续掌控局面。此外，这也是他最终失败的一个原因之一。
公元前32年，当两人的关系再次恶化时，安东尼正式离弃其妻奥克塔維亞。在这之前，他曾经以遗言承诺要照顾她的死后事宜，但最终未能履行这一承诺。他发布遗言中关于自己对待克利奥帕特拉及其后代的一些安排，以及将自己的遗体埋葬在埃及 亚历山大的决定引发了一场巨大的争议。这导致元老院以及民众大会（Tribuni plebis）因侵犯国家财产而责问他的行动，最终褫夺了他的所有职务和影响力。此事件标志着他政治生涯的结束，也是古代历史上著名悲剧性爱情故事的一个高潮点。
