公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他回到埃及，与克里奥帕特拉七世结婚，这一举动违背了罗马传统。安东尼试图在西方省份避免战乱，同时筹备对帕提亚王国的征服，他将妻子奥克塔维亚送回罗马。
这一决策并非仅仅基于情感，而是有着明确目标。安东尼希望通过与埃及结盟来获得财政上的支持，以便在西方省份抵抗屋大维，并对抗帕提亚王国。而在此时期，埃及正面临严重社会危机，克里奥帕特拉七世采取了一系列措施以保护她的国家和扩展自己的势力。她使用各种手段诱使安东尼，并成功地从他那里获得了多个地区作为嫁妆。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼割让了道利亚、腓力基沿岸一些乡镇、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等领土给她。此外，当他胜利结束对亚洲的征伐后，他没有返回罗马，而是在埃及进行凯旋式庆典。在那里，他们一起坐在黄金制成的皇座上，克里奥帕特拉被称为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“男孩之王”。
然而，在这之后，一些人批评安东尼将罗马赠予给了克里奧帕特拉及其继承人，并计划迁都到另一个城市。这导致人们对她产生了极度仇恨，将她视为除了汉诺拔以外，对罗马最大的威胁之一。这也削弱了安東尼的地位，使他失去了国际上的影响力，最终导致他与屋大維之间关系恶化。当他们最终分开时，其间接果之一就是他的威望扫地无存。
最后，在公元前32年，随着情况进一步恶化，加上受到众人的指责，以及受到了来自元老院和人民大会（Tribuni Plebis）的审判，其中包括侵犯民事权益的问题，最终决定罢免其官职并剥夺所有权益。在宣布遗言之前，即将去世前的安排中，他向神庙中的遗嘱中表达出对于克里奧帕特拉及其后代的一种发誓分配，但却未能完成他的最后愿望——将尸体葬于阿尔렉山迪亚，那里的其他领导人物都是如此做法。在遗言发布后引起巨大的反响和激烈争议，最终由於侵犯羅馬國民利益，被元老院與人民會議譴責並褫奪其一切權力。
