在那段历史的深处，盖黑斯·尤利黑斯·恺撒逃离庞培的追击，来到埃及，那里克罗狄斯·托勒密十三世等待着他。伯狄诺斯献上庞培的头颅，以此换取恺撒的心情，而这并未赢得他的好感。克利奥帕特拉七世则利用这一机会，与恺撒建立了联系。她化身为一位商贩，将自己包裹在一床厚毯子中，送至恺撒住所。当时期，她从毯子中缓缓出现，用她的美貌和机智迷住了恺撒。他随后命令按照克利奥帕特拉七世母亲遗愿，将她与自己的女儿同享朝政。
随后，波希纽斯发起兵变，在亚历山大港战役中取得胜利，但最终被杀害。在混乱之中，克罗狄斯·托勒密十三世也命丧鬼域。恺撒征服了埃及，却没有将其纳入罗马版图。此后，克利奥帕特拉七世一直陪伴着死去的恺撒，并生下一个女儿菲洛帕托——菲洛朱托—— 恺撒，这个名字意味着“小盖黑斯·尤利黑斯·恺洒”。同时，她恢复了自己的王位。
公元前45年，当她与弟弟托勒密十四世一起被邀请前往罗马时，他们受到了极大的荣耀。在那里，他们居住在恺撒的宅邸旁边的一座别墅里。尽管如此，当看到有可能成为罗马天下的第一夫人时，她的情绪却迅速转变，因为就在公元前44年3月15日，恺撒遭遇刺杀而逝世。
失去了这个梦想之后，她离开了罗马。在返回埃及之后，她毒死了弟弟并拥立自己的孩子，即后来的托勒密十五世独自统治埃及，其子被宣布为阿受神之子的继承人。而当时，在罗马，一方面盖厄斯·儒略·凯洵（屋大维）和安东尼共同掌控权力局限，其中屋大维控制西部，而安东尼则控制东部；另一方面，当安东尼准备攻击叙底亚时，他向克莉奥巴特拉发出求援信件，以获取埃及财富用于军事行动。这封信件成为了他们之间关系紧张的一个标志性事件。