公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固两人的联盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾日益加深，他在公元前37年再次回到西方，对帕提亚进行远征，并将奥克塔维亚遣送回罗马。在此期间，他秘密会见埃及艳后克利奥帕特拉七世，并违背罗马传统，与她结婚。这一决策不仅出于情感，更是基于战略考虑。安东尼希望通过与埃及结盟来稳定自己的西方省份，同时也需要埃及的财政支持。而克利奥帕特拉则在她的王国面临社会危机时，利用一切手段包括诱惑安东尼来保护并扩展她的王国。
为了满足克利奥帕特拉的心愿，安东尼割让了多个地区给她，这些地区包括道里亚、腓立比沿岸、塞浦路斯岛以及纳巴底王国。随着他对帕提亚战争的胜利，在公元前34年，他在埃及举行凯旋仪式，与克利奥帕特拉共同登上金色宝座，她被尊称为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世被称为“王之王”。然而，这样的行为激起了罗马人对他的批评，他们认为他将罗马赠予给了一个外国君主，从而引发了一系列对他的指责，最终导致他的国际形象受损。
最终，在公元前32年，由于与屋大维关系紧张，以及受到屋大維報復之意識驱使，安東尼與奧古斯都正式离婚，並公開宣布要將遺體留在亞歷山大的遗言震惊了整个帝国。此后，不仅安东尼失去了所有职务和权力，即使是在死后，其尸体也不得不归还给家乡，而非按照其遗愿被埋葬在异地。
