公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼再次前往东方准备对抗帕提亚王国。在这期间，他将妻子奥克塔비아留在罗马，而自己则回到埃及，与当时统治埃及托勒密王国的女王克利奥帕特拉七世会面，并违背了传统，将她作为自己的妻子。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分开并非仅仅因为情感，而是有着明确目标。安东尼希望通过征服帕提亚来稳定西方省份，同时也需要埃及财政上的支持。而在危机四伏、社会动荡的情况下，克利奥帕特拉七世利用各种手段包括金钱诱惑来吸引安东尼，以此保护她的国家免受罗马强权之害，并扩大她的统治范围。
为了赢得克利奥帕特拉七世的心，安东尼将部分地区如道里昂、腓立比沿岸城镇、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等地赠送给她。此举使得克利奥帕特拉七世能够因其丈夫成功对抗亚细亚而感到高兴。公元前34年，当安东尼凯旋归来，他在埃及举行凯旋式，与克利奥帕特拉七世共同坐在黄金宝座上，她被尊称为“女王之女”，他们儿子的托勒密十五世则被称为“男爵之主”。然而，这样的行为激起了罗马人对于他背叛国家和嫁妆的手法不满，最终导致他的覆灭。
至公元前32年，双方关系达到了顶峰。尽管如此，在受到来自屋大维的一系列报复后，安东尼最终放弃了妻子 奥古斯都（即屋大维改名后的称号），并且向元老院承认与 克里奧佩卓 拉 七 世 的婚姻是不合适的。这一决定导致了他的政治生涯末端，也是他失去生命的一环。在遗言中，他表达了对 克里奧佩卓 拉 七 世及其后代的地位和埋葬地点表示关心，但这一决定却引发了一场巨大的争议，最终导致他丢失所有权力。