公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，他们之间的矛盾加深，安东尼再次前往东方准备对抗帕提亚王国。在这期间，他将妻子奥克塔비아留在罗马，并秘密会见埃及艳后克利奥帕特拉七世，并违背传统习俗与她结婚。这一决断并非单纯由情感驱使，而是基于明确目标。安东尼计划通过此举来稳定西方省份，同时争取埃及的财政支持。
当时，埃及正面临社会危机，克利奥帕特拉七世利用各种手段以求得保护，她甚至使用诱惑的手段来影响安东尼。她最终获得了包括叙利亚、腓立比沿岸地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等地，这些都是安东尼对帕提亚战争中的战果。此后，在公元前34年，尽管他在亚洲取得了胜利，但并未回到罗马，而是在亚历山大的学园中庆祝凯旋。在那里，他与克利奥帕特拉七世共同登上金质宝座，她被尊称为“女王之女”，而她的儿子托勒密十五世则被称为“男王之王”。
然而，这一举动在罗马遭到了强烈批评，他们认为安东尼将罗马赠予给了一个外国君主，以及建立了一座新的阿历山大城。这激起了人们对他的仇恨，使他威望扫地，无力回天。这种情况也成为他失去屋大维支持的一部分原因。在公元前32年，由于受到压力，一切都告终结。安东尼正式放弃妻子奥克塔비아，并向元老院宣布遗言，其中记载了他对于克利奧普納·第7世及其继承人的安排，最终决定将自己埋葬在亚历山大的学园中。这一消息引发巨大的反响和愤怒，最终导致元老院取消他们之间所有权益，并剥夺了他的职位和势力。
