大业十二年（616年）七月，炀帝从东都第三次乘龙舟南下江都。这时农民起义的烽火已蔓延全国。
大业十三年（617年），瓦岗军逼近东都，公布炀帝十大罪状。李渊亦攻进长安，拥立代王侑，自封唐王。江南起事队伍逼近江都，炀帝自感末日将临，引镜自照说：“好头颅，谁来砍它呢!”江都宫中人人自危。这时宫中由司马德戡率领的骁果军都是关中人，他们长期在外，思念故乡。司马德戡和虎贲郎将元礼、直合裴虔通密谋推左屯卫将军宇文化及为主，发动兵变，率众西归。
大业十四年（618年）三月十日（也有说是十一日的）夜间，司马德戡引骁果自玄武门入，裴虔通与元礼直入宫中搜捕，炀帝闻变，匿于永巷，被叛军驱出。至天明乃押至寝殿。之后宇文化及使校尉令狐行达缢杀炀帝。并将隋氏宗室、外戚在江都宫中者皆杀之，惟炀帝侄秦王浩因素与宇文智及交往密切，得不死，并被立为帝。后宇文化及自为大丞相，宇文智及为左仆射，准备率隋官兵十余万众西归。
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隋炀帝即位后，横征暴敛、穷兵黩武，这种无休止的征调、兵役和徭役的负担，差不多骚扰了全国的农户，更把社会经济推向绝境。史称：黄河之北，则千里无烟；江淮之间，则鞠为茂草。阶级矛盾严重激化，广大人民安居则不胜冻馁，死期交急，剽掠则犹得延生，农民起义终于全面爆发。
大业七年（611年），邹平人王薄在长白山（今山东章丘境内）首揭义旗，自称知世郎，作《无向辽东浪死歌》，以号召农民起义。各地农民纷纷响应，起义烈火很快燃遍了黄河南北，又向淮水、长江流域发展。到大业十三年前后，各地农民起义军逐渐汇合为三大主力军，即窦建德领导的河北起义军、翟让和李密领导的瓦岗起义军以及杜伏威和辅公祏领导的江淮起义军。
风起云涌的农民起义，从根本上动摇了隋王朝的统治。各地官僚地主也乘机起兵，全国处于割据状态。隋王朝所控制的地区，在北方只有东都洛阳及其他几座孤城，在东南只有江都一隅之地。杨氏天下出现了不可逆转的土崩瓦解之势。
大业十二年（616年），隋炀帝第三次驾幸江都。他畏于北方农民起义的发展，不敢北还，隋朝失去了对北方的控制。次年，太原留守李渊起兵占据了都城长安，立隋炀帝的孙子杨侑为帝，遥尊隋炀帝为太上皇。江都更是人心惶惶。
隋炀帝自知大势已去，荒淫更甚。他在江都宫中设百余间房舍，间间铺陈华丽，每房居一美人，轮流作东道主。隋炀帝则自作客人，带着萧后和众姬妾东游西宴，天天酒杯不离口，日夜常醉，从姬千余人也常常醉卧不醒。虽然如此，炀帝见天下大乱，自知时日无多。于是他退朝则戴幅巾、着短衣，策杖步游，遍历各宫院，非夜不止。对各处的风光景色，他总觉得看不够。
隋炀帝通晓占卜相面，爱说江浙话，经常半夜摆酒，抬头看星象，对萧后说：“外间有不少人算计侬，不过侬不失为长城公陈叔宝，你也不失为沈后。我们姑且只管享乐饮酒吧！”然后倒满杯喝得烂醉。炀帝还曾拿着镜子照着，回头对萧后说：“好一个头颅，该由谁斩下来？”萧后惊异地问他为什么这样说，炀帝笑着说：“贵贱苦乐循环更替，又有什么好伤感的？”他已经预感到自己的大限将至了。