公元前40年，安东尼返回罗马，此时他与屋大维的关系有所缓和，他将自己的姐姐奥克塔维娅嫁给了屋大维，以此巩固同盟。到公元前37年，安东尼与屋大维的关系再次紧张，他回到东方筹备对帕提亚的征服，并以奥克塔维娅不适宜在军中为由将其留在罗马。而当他抵达安条克时，即邀请埃及女王克利奥帕特拉七世会面，并违背传统，与她结婚。
安东尼与克利奥帕特拉七世之间的分离并非仅仅出于情感，而是有着明确目标。安东尼希望通过对帕提亚的征服，以及与屋大维斗争来巩固西部省份，而埃及则在财政上提供支持。在埃及，社会危机深重，克利奥帕特拉七世必须使用各种手段来保护她的王国以及扩展她的统治范围。为了赢得克利奥帕特拉七世的心，安东尼把多个地区赠送给她，这包括道里亚、腓力基沿岸、塞浦路斯岛和纳巴底王国等地。此举帮助了她能够因为成功抗击罗马而得益。
公元前34年，当安东尼从亚洲战役胜利归来，他并未回罗马，而是在亚历山大的宫廷中举行凯旋式，与克利奥帕特拉七世一同坐在黄金制成的皇座上，她被尊称为“诸王之女”，她的儿子托勒密十五世被称为“诸王之王”。然而，在罗马，这些行为引起了强烈批评，他们认为安东尼将罗马赠予给了克利奥帕特拉及其后代，并计划迁都至另一个新的城市。这加剧了人们对于她的仇恨，使得她成为除了汉狄比尔外，对罗马威胁最大的一位女王，这也导致了他的声望崩溃，最终导致国际上的孤立。
到了公元前32年，由于约定返回妻子的誓言，安东尼正式放弃了妻子 奥古斯塔（即屋大维），而屋大维也发誓作为对其姐妹所受报复的一种方式。他没有遵循传统，从神庙中的遗言中恢复他们之间的情感纽带，只是发布了一封遗书，其中记载了他对于克里欧巴特六世及其后代的馈赠，并指示埋葬自己尸体在亚历山大的墓地。一旦这份遗书公开，一时间国内外皆哗然，不断讨论激烈。因此，在侵犯国家产业的问题上，被视作敌人的人士反对他们两人的联盟，同时褫夺了所有权力和职务，将二人从政治舞台上彻底赶走。