公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他以传统的联姻方式，与屋大维的姐姐奥克塔비아结婚，以巩固两人的联盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他在37年回到西方，为对抗帕提亚而筹备军事行动。在此期间，他将妻子奥克塔비아遣送回罗马，并秘密会见埃及艳后克利奥帕特拉七世，这违背了他与罗马的情谊。他们并非仅仅因为情欲，而是有明确目标：安东尼希望通过征服帕提亚来稳固西方省份，同时挑战屋大维；而克利奥帕特拉七世则利用她的财富和政治手腕来保护和扩展她在托勒密王国的地位。
为了满足克利奥帕特拉七世的心愿，安东尼赠予她多个地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国的一部分领土。尽管如此，当他成功地结束了对亚美尼亚的战争并归来时，没有人想到他的胜利是在埃及，而不是罗马。他在埃及举行了一场庆典，并与克利奥帕特拉七世同坐黄金宝座上，被称为“女王之女”和“诸王之王”。然而，这一行为激起了罗马人民对于他的不满，他们认为他将罗马赠予给了一个外国君主，并计划迁都到另一个地方。此事件进一步削弱了安东尼的地位，最终导致国际上的孤立状态。
随着时间推移，安东尼与屋大维之间的关系继续恶化，最终，在32年之前，他们分道扬镳。当时，虽然没有公开宣布，但已经可以看出两人关系破裂。在这一点上，即使是最忠实的人也无法再次团聚。就在这段时期内，一条关于他的遗言流传开来，其中表达了他对于埃及艳后的感激之情，以及埋葬自己的愿望。这一消息引起极大的反响，因为它被视为对国家尊严的一种侮辱，最终导致元老院和民众大会（Tribuni Plebis）针对这个决定进行投票，从而剥夺了他的权力，并且宣布其行为侵犯到了罗马人民的事业。此事件标志着历史上的一个转折点，对于双方来说都是致命打击。
