在讲述瘟神的故事之前，我们首先要从姜子牙启神的传说开始。据说，在武王伐纣的战役中，姜子牙率领阐教寡仙克服了重重障碍，最终与毒仙吕岳相遇。吕岳被称为“尽命毒师”，是世界上用毒最精通的人。他在《启神演义》中的一次进场尤为戏剧性，堪称“千吸万唤初进去”。他门下的五个师傅轮流退场，为他的能力打下了基础。当吕岳退出后，他被杨戬、黄天化等人围攻，但仍未能胜过阐教寡人，只有他的止瘟布毒能够解救危局。
商纣王被推翻后，姜子牙回国启神，将吕岳封为“瘟癀昊天年夜帝”，他的五个师傅分成了五瘟青鸟使，从而将吕岳视作瘟神的初祖。不过，《启神演义》并非完整依据，而是通过编辑众多平民间传奇故事创造的一个虚构体系，使得“姜子牙启神”成为一则广泛传颂的故事。
中国古代对瘟神的记载始于隋唐时期，有《三教源流搜神年夜齐》记载，隋文帝开皇十一年六月，一群五力士出现在地面上，每人脚下执有一物，其中一人脚执杓子和罐子，这可能是最早描述瘟神形象的地方。
至于平民间关于瘟神的信仰，则普遍认为春秋之交有四位名望高达的人物：秋瘟张元伯、夏瘟刘元达、冬瘟钟仁贵和春卫赵公明。这四位名望高达的人物中的一个赵公明，其实是一位转职财主，是道家法术中的重要人物。在晋代干宝《搜 神记》中也有记录：“玉帝命赵公明带着小鬼到世间集布瘟疫与人姓名。”这说明赵公明最初就是由玉帝任命来处理有关疾病的问题。但由于他心善，不忍苛虐死灵，所以没有将那些死灵全部消灭掉，而是让他们继续存在，并且专门负责给人们带去祸气，因此也就成为了人们所畏惧的大魔王——财主。而今人的态度对于这些传说已经不再那么迷信，对于那些不能解释的事情，也会寻求现代医学或科技解决问题，而不是简单地求助于宗教或超自然力量。