从姜子牙启神的故事开始，我们可以了解到瘟神的由来。在古代，武王伐纣之时，姜子牙率领阐教寡仙一同攻破乡村。他们遭遇了一位名为吕岳的毒仙，他是被称为“尽命毒师”的世界上最擅长用毒的人。吕岳在《启神演义》中有着戏剧性的进场，他的门下五个师傅轮流退场，以此衬托他的能力。当他与杨戬、黄天化等人交手后，被姜子牙挨了一个挡神鞭，最终失利。
然而，吕岳并非完全无匹对付阐教寡人。他有一种名为“止瘟布毒”的本事，以及与之配套的瘟疫葫芦。在西岐乡中的一次事件中，他使用这两样东西洒布瘟丹，使得整个乡中的民众都染上了瘟疫。这时，只有杨戬搬出黄龙实人材才解了这个危机。
商纣王被颠覆后，姜子雅回国启神，将吕岳封为了“瘟癀昊天年夜帝”，他的五个师傅则分成了五位青鸟使者，因此吕岳也被认为是瘟神的初祖。而《启神演义》虽然不是完整根据，但它通过逻辑编辑成为了一个关于“姜子牙启神”故事的大框架。
中国传统文化中的许多元素都是零散和碎片化地存在，而关于瘟神这样的列仙或列鬼，也只是平民间传奇故事的一部分。据《三教源流搜神年夜齐》的记载，从隋唐时期起，就有人提到过有关五力士出现的地面现象，这可能是最早描述瘟神的一个版本。
至于平民间广泛认可的小说版中的、“五位青鸟使”的春秋冬夏四季分别由张元伯、刘元达、赵公明、钟仁贵和史文业担任。但是在实际历史中，这些人物并不太为人所知，只有春季的赵公明因为其善良而成为财政官员，并且在晋代干宝撰写的《搜 神记》中也有记载：玉帝命赵公明以及钟士季带着小鬼到世间去消灭病魔并给予病魔灵魂——钟士季便是三国时期取邓艾降服蜀汉将军钟会的人物之一。因此，可以看出最初计划让赵公明成为真正掌控死灵和疾病但最后因过于温柔没有施行这种狠辣的手段，而转而成为人们向往却又恐惧的地方守护者。
现代社会，对于这些传说不再迷信，而是在无法解释的事情发生时依赖于科学知识。如果不能找到合理解释，那么人们就会寻求超自然力量以获得帮助。在对待疾病方面，人类不断前进，用科技解决问题，使得之前难以治愈的问题逐渐得到解决，如今人们对于像曾经那样畏惧疾病已经不那么害怕，因为科学技术已经大幅度减轻了人类生活上的苦难。