公元前40年，安东尼返回罗马，与屋大维的关系有所缓和。他娶了屋大维的姐姐奥克塔维亚为妻，以巩固同盟。然而，随着时间的推移，安东尼与屋大维之间的矛盾加深，他回到埃及，与克里奥帕特拉七世结婚。这一举动背离了罗马传统，并非仅仅出于情感，而是有明确目标。安东尼希望通过对埃及的支持来稳定西方省份，同时与屋大维展开斗争。而在财政危机中的埃及王国，克里奥帕特拉七世利用各种手段包括诱惑安东尼，以保护并扩张托勒密王国和增强自己的统治力量。
为了满足克里奥帕特拉七世的心愿，安东尼将地中海的一些地区、塞浦路斯岛以及纳巴底王国等地区赠送给她。此时，安东尼在远征帕提亚取得胜利后，没有在罗马而是在亚历山大的大学里举行凯旋式，他们共同坐在金制皇座上，克里奥帕特拉被尊称为“女王之女”，她的儿子托勒密十五世则被称为“男爵之王”。然而，在西方所做的一切尤其是他与克里奥帕特拉七世的结合，最终遭到了罗马人的批评和反对，他们责怪他将罗马赠予给了克里奧普阿塔及其后代，并计划迁都到另一个新城市。此时，一种对于她超越汉尼拔外敌最大的恐惧开始萌生，这使得他的威望扫落，使他失去了国际上的影响力，那也是导致他最终输掉与屋大維战斗的一个原因之一。
公元前32年，当双方关系进一步恶化时，安東尼正式宣布放弃他的妻子奧古斯塔。奧古斯塔也发誓会报复她姐姐所受之辱。她没有遵循传统风俗向維斯塔女神祈求，并未承认她的遗言，其中包含对克莉歐普阿太及其後代遺產分配，以及命令將自己埋葬於亞歷山大的指示。一旦这份遗言公开，它引起了一场巨大的争议和愤怒。在此基础上，由于侵犯罗马民众利益的问题，对于与埃及媾和并剥夺了所有权力职务的人进行审判，最终导致了安東尼失去一切势力。
